当前位置：首页 > 详细信息 中山大学阳新明团队揭示金属铜信号调控固有免疫新机制
作者：CZRC 发布时间：2024/1/26 2:22:00
铜，这一人体不可或缺的微量元素，在众多生理活动中扮演着至关重要的角色。人体通过复杂的铜稳态系统来维持体内铜含量的动态平衡，确保各项生理功能的正常运行。既往的研究发现，人体铜缺乏，往往导致严重的细菌感染；然而，金属铜如何参与免疫调节，仍不清楚。另外，一旦铜稳态失衡，可能会导致免疫信号紊乱，进而引发各种炎症疾病。比如，在帕金森病和阿茲海默症等神经退行性疾病中，过量的金属离子富集与炎症反应之间存在关联。因此，深入探究金属铜在感染性疾病及自身免疫疾病中的作用，一直是科研领域的热点和焦点。尽管金属铜与免疫炎症之间的联系备受关注，但关于金属铜如何参与机体的免疫炎症信号的具体机制，至今仍是一个未解之谜。解开这一谜团对于理解疾病的发病机制、开发新的治疗方法以及预防感染性疾病和自身免疫疾病具有重要意义。
近日，中山大学附属第五医院阳新明团队与国内外众多合作伙伴共同揭开了这一神秘面纱。他们发现，金属铜通过直接结合病原菌模式识别受体ALPK1，调控其激酶活性，在细菌感染时促进免疫信号的传导，有助于清除病原细菌。这一突破性的研究成果发表在国际期刊PNAS上，题为“Copper regulates the host innate immune response against bacterial infection via activation of ALPK1 kinase ”。
在此项研究中，研究团队首先发现宿主细胞在感知到细菌感染后会特异地在细胞内富集金属铜。细胞内铜含量的增加有助于抵抗胞内病原菌的感染；特别值得注意的是，胞内的金属铜还能清除胞外病原菌，这暗示金属铜可能通过一种之前未知的抗菌机制发挥作用。进一步分析发现，金属铜能有效地激活固有免疫通路，这一过程依赖于ALPK1这一病原菌模式识别受体。经过一系列的生化实验，研究团队证实金属铜以亚铜离子的形式直接结合ALPK1，进而激活其酶活性。最后，阳新明团队在斑马鱼动物感染模型中验证了金属铜的免疫调节作用。体内数据显示，经过金属铜处理的斑马鱼表现出更高的免疫炎症信号、更多的免疫细胞招募以及更强的细菌清除能力（图1）。
图1 斑马鱼模型验证金属铜的免疫调节功能
图1 斑马鱼模型验证金属铜的免疫调节功能
总的来说，这些发现揭示了铜稳态系统与免疫信号通路之间相互作用的分子细节（图2），为解释相关疾病发展过程中金属离子导致过量有害炎症的作用提供了全新视角。此外，这也提示我们阻断金属铜的胞内运输可能是治疗炎症疾病的有效策略。
图2 金属铜调控ALPK1免疫信号通路的机理示意图
图2 金属铜调控ALPK1免疫信号通路的机理示意图
中大五院消化内科的路静和分子影像中心的柳雪为本文的共同第一作者；中大五院的阳新明博士、李啸峰教授以及香港大学的孙红哲教授为共同通讯作者。此项研究得到了介入医学粤港澳高校联合实验室（2023LSYS001）等多个项目的支持。