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周建峰团队揭示EIF4A3独立于EJC复合体参与调控Wnt信号通路的作用

作者:luojiao 发布时间:2021/5/6 4:00:00
撰文 | 王博、荣小至

     Wnt/β-catenin信号通路在动物胚胎发育调控、成体组织稳态维持、再生和干细胞多能性维持中发挥着重要作用。Wnt/β-catenin信号通路活性失调与诸多疾病相关。Wnt/β-catenin信号通路激活后,β-catenin和转录因子Tcf/Lefs的相互作用是至关重要的一环,两者形成转录激活复合体后促进Wnt靶基因转录。然而,由于Wnt信号通路调控复杂多样,参与调控蛋白种类繁多,并且该通路与多种信号途径存在交互作用,我们从整体上对Wnt信号通路调控理解不够。EIF4A3作为外显子剪接复合体(EJC)的重要组分参与多种生命活动,其转录降低会造成Richieri-Costa-Pereira综合征。但是,EIF4A3是否具有独立于EJC复合体的功能并不清楚。

     2021年4月,中国海洋大学医药学院周建峰研究团队在Development杂志发表题为“Eukaryotic initiation factor 4A3 inhibits Wnt/β-catenin signaling and regulates axis formation in zebrafish embryos”的研究论文。论文通过在哺乳动物细胞中解析分子机制和在斑马鱼系统中阐述生理作用,揭示了EIF4A3非依赖EJC复合体抑制Wnt/β-catenin信号通路和调节斑马鱼胚胎体轴形成的功能和机制。


     利用斑马鱼胚胎和培养的哺乳动物细胞系,研究组发现EIF4A3/Eif4a3体内和体外抑制Wnt/β-catenin通路活性。进一步机制研究表明EIF4A3与β-catenin竞争结合TCF7L2,并干扰β-catenin/TCF7L2转录激活复合体的形成。Wnt信号激活后导致积累的β-catenin取代EIF4A3与TCF7L2结合,促进Wnt靶基因的转录(图1)。


图1 EIF4A3与β-catenin竞争结合转录因子TCF7L2

     在斑马鱼胚胎中过量表达eif4a3会抑制母源β-catenin的作用导致胚胎腹部化。eif4a3基因敲除的斑马鱼胚胎中Wnt/β-catenin信号活性增加,Wnt/β-catenin信号抑制分子TCF7L2ΔN可以拮抗eif4a3敲除诱导的Wnt/β-catenin信号通路活性(图2)。


图2  Eif4a3调控斑马鱼体内Wnt/β-catenin信号通路活性

     该研究发现EIF4A3结合β-catenin和TCF,并抑制Wnt/β-catenin信号通路。Eif4a3作为Wnt/β-catenin信号通路新的抑制因子调控斑马鱼胚胎背腹体轴形成和前部神经外胚层发育。Wnt/β-catenin活性失调会导致诸多疾病的产生,包括先天畸形、肿瘤发生和各种骨骼疾病,该研究结果丰富了Wnt/β-catenin通路的调控网络并揭示了EIF4A3非依赖EJC复合体的功能作用。

     该研究获得国家重点研发计划和国家自然科学基金等项目资助。中国海洋大学的博士研究生王博和副教授荣小至为论文的共同第一作者,周建峰教授和荣小至副教授为论文的共同通讯作者。
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