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张晶晶团队揭示紧密连接蛋白Claudin-5介导的非经典黏附作用在斑马鱼血管发生中的作用

作者:luojiao 发布时间:2021/4/2 11:00:00

      紧密连接(tight junction)作为脊椎动物上皮或内皮细胞间连接的一种主要形式,对维持相邻细胞间黏合、细胞极性等具有重要作用,同时也是生物体各种组织屏障的基本结构,参与形成血脑屏障、皮肤表皮屏障等组织屏障系统。Claudin作为构成细胞紧密连接的一类完整跨膜蛋白,在各组织器官屏障系统中起着限制和调节细胞间通透性的传统作用。Claudin蛋白家族成员Claudin-5在血脑屏障和血液视网膜屏障等内皮屏障系统中起到封闭相邻血管内皮细胞间隙的重要功能。在早期胚胎发育阶段以及内皮屏障功能建立之前,血管内皮细胞中的Claudin-5是否存在其经典的细胞间封闭作用之外的生物学功能仍鲜有报导。


      2020年12月,广东医科大学附属医院张晶晶团队联合德国波茨坦大学Salim Abdelilah-Seyfried团队等在
Journal of Cell Science发表了The tight junctions protein Claudin-5 limits endothelial cell motility的研究论文,揭示了紧密连接蛋白Claudin-5介导的非经典黏附作用在斑马鱼胚胎血管发生中的重要作用。


      在该研究中,利用CRISPR/Cas9, CRISPR/Cas13a和morpholino等多种基因敲除、敲低技术构建的claudin-5a缺陷斑马鱼表现出躯干主动脉血管腔化异常的表型,而动脉血管内皮细胞的早期分化却不受影响。针对19-23 hpf胚胎背主动脉形成阶段的血管内皮细胞延时拍照分析发现,claudin-5a的缺失增强了动脉血管内皮细胞的活动性,影响了细胞间的黏附作用,最终导致了胚胎血管腔化失败(图1)。


图1 Claudin-5a通过影响斑马鱼胚胎血管内皮细胞间的黏附作用来决定内皮细胞的能动性,从而对背主动脉的形成起重要作用。

      利用多种claudin-5稳定敲除的血管内皮细胞系,结合细胞迁移和独特的beads-rolling assay等多种生物物理学方法研究发现,Claudin-5能通过影响血管内皮细胞间的黏附作用来决定细胞的活动性和迁移能力。进一步利用原子力显微镜对Claudin-5介导的内皮细胞间粘附力进行测量,发现该粘附力的大小约在1200 pN左右。以上体内、外结果表明,在胚胎早期发育阶段,稳定的内皮细胞间的黏附对血管腔形成的重要作用。Claudin-5所介导的非经典的粘附力的新发现和其在胚胎血管发生中的重要作用,也突破了其作为紧密连接蛋白传统的封闭功能角色(图2)。


图2 Claudin-5介导的非经典黏附作用在斑马鱼背主动脉血管发生中的作用。


      广东医科大学附属医院张晶晶教授和德国波茨坦大学Salim Abdelilah-Seyfried为该论文的通讯作者,广东医科大学附属医院伍水龙、杨振国和德国波茨坦大学博士生Federica Fontana等为论文的共同第一作者。该项研究得到了 科技部“发育编程及其代谢调节”重点专项、国家自然科学基金和广东省自然科学基金等的经费资助。
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