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蒋琳加团队报道Yap-Lin28a通路可通过去分化促进听毛细胞再生​

作者:zhangyun 发布时间:2020/5/18 4:00:00

由于先天性遗传因素,或者噪声、衰老、服用抗生素或化疗等后天因素,造成全球有接近1%人口患有残疾性听力损失,但是临床上缺乏有效的治疗方案,导致听力疾病将伴随患者终生。听力损伤的主要原因是内耳听毛细胞的退i化或者死亡,但是在人类等哺乳动物中听毛细胞不能再生。斑马鱼侧线毛细胞与内耳听毛细胞在发育、结构和功能上非常类似,不同的是侧线毛细胞具有很强的再生能力,因而斑马鱼侧线系统成为研究听毛细胞再生的理想模型。

在哺乳动物内耳的早期发育过程中,Sox2+/祖细胞标记听力前体区域,而后退出细胞周期表达Atoh1从而分化产生功能性的听毛细胞。研究听毛细胞再生的机制是治疗听力损伤的关键,目前很多研究试图在内耳中过表达Atoh1产生转分化的听毛细胞,但是由于效率很低,并且造成支持细胞的缺失和组织结构的改变,不能达到理想的听力再生效果(1)

成体组织的再生依赖于干细胞的自我更新、增殖以及分化,组织内源性的干细胞以及去分化产生的干细胞均能够促进再生。当内源性干细胞因损伤、老化等原因而耗竭后,导致组织损伤无法修复,通过去分化恢复干细胞群体能够重新启动再生过程。例如,小肠和大肠组织的干细胞被射线损伤后,分化的分泌细胞能够去分化产生干细胞帮助修复损伤组织(2,3);严重损伤后气道基底膜干细胞被破坏,但是分泌细胞能够去分化为干细胞促进再生(4)。这些现象提示利用去分化恢复干细胞群体具有治疗组织损伤的潜力。如果在内耳组织中能够通过去分化恢复Sox2+/祖细胞,将实现更高效的听毛细胞再生。然而去分化在听毛细胞再生过程中的功能和机制尚不明确。

针对这一问题,中山大学孙逸仙纪念医院蒋琳加研究员团队利用斑马鱼侧线系统研究了去分化在听毛细胞再生过程中的作用,成果于近日在线发表在elife杂志上(第一作者为孙逸仙纪念医院的叶志安粟忠武,题目为Yap-lin28a axis targets let7-Wnt pathway to restore progenitors for initiating regeneration

损伤后斑马鱼侧线毛细胞的快速更新依赖于Sox2+/祖细胞的增殖和分化,为模拟成年哺乳动物内耳干/祖细胞缺失的情况,作者利用严重损伤的斑马鱼模型使Sox2+/祖细胞和毛细胞均被杀伤,观察是否可以再生。在严重损伤的刺激之后,Atoh1标记的早期分化细胞残存下来成为主要的细胞群体。作者发现Atoh1+细胞能够重编程为Sox2+/祖细胞,继而通过增殖分化实现再生。

文章进一步阐明了严重损伤后去分化的分子机制。在残存的Atoh1+细胞中,Hippo通路的核心转录因子Yap激活,并结合到Lin28a启动子区域促进其转录表达。Yap或者Lin28a缺失使严重损伤后的Sox2+/祖细胞不能再生;另一方面,单独过表达Lin28a能够使耗竭的干/祖细胞得到恢复,从而重新启动再生过程。Yap-Lin28a通路下游通过mirRNA let-7激活Wnt通路促进去分化和再生过程。


这项研究成果第一次揭示了Yap-Lin28a通路通过去分化恢复干细胞群体从而促进听毛细胞再生。值得一提的是作者发现在侧线系统中单独表达Lin28a就能够促进去分化和再生,这提示在哺乳动物内耳中过表达Lin28a具有促进听毛细胞再生的可能性,Lin28a有望成为治疗听力损伤的潜在靶点。

参考文献

1.Zheng, F., and Zuo, J. (2017) Cochlear hair cell regeneration after noise-induced hearing loss: Does regeneration follow development? Hear Res 349, 182-196

2.Castillo-Azofeifa, D., Fazio, E. N., Nattiv, R., Good, H. J., Wald, T., Pest, M. A., de Sauvage, F. J., Klein, O. D., and Asfaha, S. (2019) Atoh1(+) secretory progenitors possess renewal capacity independent of Lgr5(+) cells during colonic regeneration. EMBO J 38

3.Tomic, G., Morrissey, E., Kozar, S., Ben-Moshe, S., Hoyle, A., Azzarelli, R., Kemp, R., Chilamakuri, C. S. R., Itzkovitz, S., Philpott, A., and Winton, D. J. (2018) Phospho-regulation of ATOH1 Is Required for Plasticity of Secretory Progenitors and Tissue Regeneration. Cell Stem Cell 23, 436-443 e437

4.Lin, B., Srikanth, P., Castle, A. C., Nigwekar, S., Malhotra, R., Galloway, J. L., Sykes, D. B., and Rajagopal, J. (2018) Modulating Cell Fate as a Therapeutic Strategy. Cell Stem Cell 23, 329-341



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